浏览次数：301 发布时间：2020-02-25 09:01:02
来源：三思派
作者：汤琦、郑奕
新型冠状病毒感染的肺炎疫情已构成国际关注的突发公共卫生事件。在这场抗击疫情的战争中，我国科研工作者正争分夺秒、紧张有序地进行诊断试剂、药物和疫苗的研制工作。同时，全球各国多家科研机构和制药公司争相加入了抗病毒药物和疫苗研发队列，纷纷于近期公布了相关研发计划。上海作为全国医药研发创新高地，有必要找准科技攻关的发力点和突破点，为新型冠状病毒的预防、诊断和治疗贡献“上海力量”。
1、国内外应对新冠病毒的科研攻关进展
冠状病毒是由作为遗传物质的一条核糖核酸（RNA）单链加蛋白质外壳构成的，通过附着、入侵、脱壳、合成、组装、释放六个阶段侵袭宿主细胞实现生长和复制。围绕新型冠状病毒感染的诊断、治疗和预防，国内外科研团队和制药公司在诊断试剂、药物开发和新型疫苗等领域取得了初步进展。全球至少有十二家公司正式或非正式宣布了针对新型冠状病毒的药物或疫苗开发计划，以人工智能、大数据为代表的新兴技术也有望在疾病监测和药物开发场景中获得进一步的应用实践。
1.高通量、快速检测的诊断产品正不断投入临床应用。检测新冠病毒主要是检测病毒核酸或外壳蛋白质。在检测病毒核酸方面，国内外先后推出了快速检测试剂盒。截至1月28日，我国药监局已应急批准新型冠状病毒SARS-CoV-2核酸检测试剂盒（荧光PCR法）和2019新型冠状病毒核酸测序系统等8个产品（见附表一）。美国食品药品管理局于2月4日紧急授权一款核酸试剂盒快速进入市场，该试剂盒可以对700到800个患者样本进行检测于四个小时内获得结果。在技术方案上，国内外普遍采用实时荧光逆转录酶PCR方法。
该方法特异性和准确性高，但仍然存在假阳性或假阴性的可能。此外，我国企业推出了其他方法的核酸检测产品，如获批上市的华大基因采用宏基因组测序检测方法的联合探针锚定聚合测序检测产品。在暂未获批上市的产品中，我国企业采用了CRISPR等温检测法、恒温扩增芯片法、MGB探针技术等（见附表二）。
在检测病毒蛋白方面，上海芯超生物推出了应用胶体金免疫层析法的抗体检测试剂盒，加样后15分钟内就可以观察结果。此外，还有ELISA酶联免疫法，但筛选出合适的病毒识别抗体是难点，蛋白检测试剂盒开发时间更长、生产成本更高。
2.“老药新用”的抗病毒药物正加速临床试验。根据作用机制，抗病毒药物包括穿入和脱壳抑制剂、逆转录酶抑制剂、蛋白质抑制剂、整合酶抑制剂等7类。由于对病毒复制需要达到100%的阻断，导致很难找到合适的目标药物。目前，国内外主要考察抗艾滋病毒、埃博拉病毒等单链RNA病毒的药物在抑制新冠病毒上的作用。如美国吉利德公司一种抗埃博拉病毒在研药物瑞德西韦（Remdesivir）作为逆转录酶抑制剂可能对新冠病毒有效。我国礼歌制药的ASC09/利托那韦复方片作为抗艾滋的药物是一种蛋白质抑制剂，可能对新冠病毒也有效。
美国吉利德公司的克力芝+FTC/TAF、北京科林利康申报的前苏联药物化学研究中心的重组细胞因子基因衍生蛋白注射液+阿比多尔+洛匹那韦/利托那韦、美国AbbVie的洛匹那韦/利托那韦+干扰素-a2b则同时包含针对艾滋病毒的逆转录酶抑制剂和蛋白质抑制剂，正在加紧临床试验（见附表三）。
中国科学院武汉病毒所与军事医学科学院毒物药物研究所联合研究发现，瑞德西韦、氯喹、利托那韦等三种“老药”，在细胞实验中显示出对新型冠状病毒有较好的抑制作用。在Abbvie、Gilead、J&J、Regeneron、Vir等全球制药公司针对新冠病毒的药物研发计划披露的信息中，主要都是已经批准用于其他病毒感染的药物，或最初为其他病毒开发但未经批准的药物。此外，在抗体药物研发上，美国的Vir Biotechnology和Regeneron公司正分别研发单株抗体，其中后者是利用一种曾在埃博拉病毒感染者身上提高存活率的药物，已经进入临床I期。
在化合物筛选上，中国科学院上海药物研究所和上海科技大学免疫化学研究所联合应急攻关团队在老药和中药中发现了30种化合物，可能对新型冠状病毒有效，部分化合物已完成制剂、生产工艺设计，将开展活性测试。
3.受各国高度关注的疫苗研发最快今夏人体试验。我国疾控中心1月24日成功分离出我国首株新型冠状病毒毒株，国家病原微生物资源库公布了新型冠状病毒核酸检测引物和探针序列等重要权威信息，为疫苗的研发奠定了基础；同济大学附属东方医院与斯微（上海）生物联手的新型冠状病毒mRNA疫苗研发正式立项，预期在3月中上旬完成大规模预防性疫苗样品的生产和制备，并开展活性测试，争取推向临床；香港大学微生物学系在喷鼻式流感疫苗基础上，研发出针对新型冠状病毒的疫苗，有望于1年内对人体展开临床测试。
美国国家卫生研究院、休斯敦贝勒医学院、得克萨斯大学、纽约血液中心、Moderna公司、Novavax司均在研究针对新型冠状病毒的疫苗，其中Novavax正在使用重组纳米粒子技术研制新型冠状病毒候选疫苗。加拿大、澳大利亚、英国、挪威、意大利、英国、法国、德国和俄罗斯联邦等国的高校和研究所纷纷开展了独立或联合的新冠病毒疫苗研发工作（见附表四）。在上述科研项目中，中美机构艾棣维欣与Inovio合作项目和英国帝国理工学院的疫苗研发项目均有望在今年夏天进行人体临床试验。
4.人工智能等新技术助力疫情防控产生积极效益。在新型冠状病毒疫情暴发后，人工智能（AI）技术在前期病患筛选中的应用激增。商汤科技利用人脸识别算法和热成像智能测温技术，在短时间内迅速推出了“AI智慧防疫解决方案”，可实现对人员体温、口罩佩戴以及人员身份等多个方面的识别和管理；检测试剂盒确诊病患的过程中，运用AI算法进行核算大大缩短了病毒基因序列对比的时间；由依图医疗研发的首款智能评估新冠肺炎的AI影像系统在2-3秒内就能够实现新冠肺炎CT影像智能化诊断和定量评价，对局部性病灶、弥漫性病变、全肺受累的各类肺炎疾病严重程度进行精准分级；浙江省疾控中心应用阿里达摩院研发的AI算法可将原来数小时的疑似病例基因分析缩短至半小时，大幅缩短确诊时间，且能通过监控病毒基因序列的比对，精准检测出病毒是否发生变异。此外，云计算、超算中心等在药物和疫苗辅助研发中，智能服务机器人、无人机等在协助疫情区域防控中也发挥了重要作用。
1.对于病毒机理和变异机制的认知有待深化。尽管新型冠状病毒与SARS有比较高（90%）的相似性，但不同病毒侵染、复制和转录的机制都差异巨大，二者在氨基酸层面和致病病理都上有所不同，尤其是新冠病毒属于RNA病毒（其变异速度较高），而目前人们对相关机制的研究仍处于初级阶段。目前核苷类转录酶抑制剂（NRTI）和非核苷类逆转录酶制剂(NNRTI)与病毒之间相互作用的机制，以及蛋白抑制剂对病毒成熟过程的干扰机制尚不明确，不同病毒对于逆转录酶抑制和蛋白抑制反应也不尽相同。
2.诊断产品亟需提升便捷化使用、规模化检测、精准化识别。截至目前，荧光PCR/荧光PCR+宏基因组检测及实时荧光定量RT-qPCR是全球采用的主流技术，需在达到防护要求的生物安全实验室内配合专业检测仪器使用。而由于适用环境、操纵人员、检验样本等多方限制，存在误诊风险。全球各检测试剂盒生产企业已在ELISA诊断、免疫胶体金层析技术、胶体金试纸及核酸检测芯片等方面做了多方布局，以促进自动化、规模化、精准化病毒检测的早日实现，多种检测技术的使用将持续提升确诊效率。
3.精准药物筛选及验证尚需进一步优化。各国的“老药新用”策略有望在三个月后见成效。针对前期药物筛选，各国陆续基于相关数据库，运用生物信息学、知识图谱等技术助力候选药物初筛，但如何有效评估原先针对人体细胞不同靶点或其他病毒开发的药物对于新型冠状病毒的适配性及使用安全性仍是目前最大的研究难点。后续，在GHDDI等机构提供的高通量筛选平台、多个化合物分子库等优质公开资源的支持下，基于相关病毒的同源性及靶点机制的进一步探索，计算机辅助药物设计技术的不断优化将进一步助推冠状病毒药物筛选的高通量化和精准化。
4.病毒疫苗研制需跨越时间障碍。面对长周期、高投入的研发门槛，各种难以预期的技术障碍，以及新型冠状病毒寄存期的高度不确定性，疫苗的有效性验证及持续性研究往往受限。就公开信息来看，疫苗距离成功尚需时日。为突破时间困局，信使核糖核酸（mRNA）及基因重组VLP疫苗技术成中美等国的研发热点。mRNA疫苗具有生产周期短、序列设计灵活、成本低、适应范围广等特征，对于新冠病毒是最具潜力的一种疫苗。目前病毒疫苗开发平均耗时约3.25个月，在mRNA疫苗技术的帮助下，新型冠状病毒疫苗研发有望更迅速。与此同时，纳米颗粒疫苗技术+佐剂技术等新型疫苗联合技术成效值得期待。
围绕新型冠状病毒及未来有可能出现的新型病毒感染相关重要科学问题，上海要以临床应用为目标，依托本市科研、产业和临床资源，集中优势力量，开展相关机理研究和关键技术、产品的研发攻关，加强防治病毒的体系化能力建设，为国家抗击病毒做出贡献。
一是支持新型病毒防控及检测技术开发。重点支持早期、即时检测技术、潜伏期检测技术，更及时、更高效、更精准地实现被感染者和隐形感染者的早期检测。推动上游病毒抗原关键蛋白和相关特异性抗体研究，为药物和制剂开发提供关键核心原料。围绕核酸诊断、生物芯片等分子诊断技术，开展荧光PCR检测、微流控检测、多重核酸联合检测等关键技术攻关，实现针对新冠病毒全自动、全封闭、高灵敏的检测。
二是加速预防性和治疗性疫苗产品研发。培育新型冠状病毒的实验室生长样本，支持信使核糖核酸（mRNA）疫苗技术、重组纳米粒子技术的研究开发，形成多个适应于预防新冠病毒的候选疫苗产品，开展医疗安全性和有效性验证。支持有条件的生物制药企业参照Moderna公司模式建立以mRNA技术为基础的技术平台。支持研发能够有效抗击新型病毒的治疗性疫苗。
三是助力潜在抗病毒药物筛选和新药设计。提升本土医药企业研发创新的能力，为对抗其他新型病毒打下基础。鼓励本市科研院所和企业探索“老药新用”。以与新型冠状病毒同源性较高、或具有相似特征的病毒为研究对象，利用已分离病毒毒株，对已上市或尚未成功上市的抗病毒药物进行筛选。对有抗病毒作用的中药开展新剂型、复方剂型开发。建设大规模化合物库和药物筛选优化平台。对现有分子库或天然化合物库进行高通量筛选，实现短时间内对大量药物的测试。充分利用已有数据库，通过计算机模拟、建立模型进行预测，有针对性地涵盖药物分子，加速药物研发进程。支持科研院所和企业根据病毒特点，开展药物设计。
四是推动新兴技术在病毒防治中发挥作用。发挥本市人工智能和大数据企业集聚、药物开发和临床数据丰富的优势，提升病毒防治的智能化和自动化水平。应用AI算法辅助抗病毒药物筛选，缩短药物研发时间。鼓励本市人工智能企业与医学影像、体外诊断企业合作，通过AI算法对传统检测中病变区域形态、范围、密度等影像特征和体外诊断结果进行自动检测和快速分析，实现机器针对病情的客观判断和精准分级，赋能医学影像诊断和体外诊断产品。组织人工智能与红外热成像领域科技企业联合攻关，研制高通量、高效率智能体温检测与分析系统，加快在医院、机场、火车站、客运车站、写字楼、住宅小区等场景的落地应用。加强AI算法和大数据分析在流行病学研究中的应用。推广服务机器人在医院护理、物资分发配送等场景中的应用。
附表一新型冠状病毒SARS-CoV-2检测产品（获批）
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序号 |
产品名称 |
获批日期 |
机构 |
生产地址 |
技术方案 |
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1 |
新型冠状病毒SARS-CoV-2核酸检测试剂盒（荧光PCR法） |
2020.01.26 |
上海捷诺生物科技有限公司 |
上海市徐汇区银都路466号三号楼一楼、银都路466号一号楼二楼201、203室、龙吴路2715号一幢104、106、108室 |
荧光PCR |
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2 |
新型冠状病毒SARS-CoV-2核酸检测试剂盒（荧光PCR法） |
2020.01.26 |
上海之江生物科技股份有限公司 |
上海市闵行区新骏环路588号26幢 |
荧光PCR |
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3 |
新型冠状病毒SARS-CoV-2核酸检测试剂盒（联合探针锚定聚合测序法） |
2020.01.26 |
华大生物科技（武汉）有限公司 |
武汉市东湖新技术开发区高新大道666号武汉国家生物产业基地项目B、C、D区研发楼B2栋五楼、B1栋一楼 |
联合探针锚定聚合测序 |
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4 |
新型冠状病毒SARS-CoV-2核酸分析软件 |
2020.01.26 |
联合探针锚定聚合测序 |
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5 |
新型冠状病毒SARS-CoV-2核酸检测试剂盒（荧光PCR法） |
2020.01.26 |
荧光PCR |
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6 |
新型冠状病毒SARS-CoV-2核酸检测试剂盒（荧光PCR法） |
2020.01.28 |
圣湘生物科技股份有限公司 |
长沙高新技术产业开发区麓松路680号 |
荧光PCR |
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7 |
新型冠状病毒SARS-CoV-2核酸检测试剂盒（荧光PCR法） |
2020.01.28 |
中山大学达安基因股份有限公司 |
广州市高新技术产业开发区香山路19号/ 荔枝山路6号 |
荧光PCR |
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8 |
新型冠状病毒SARS-CoV-2核酸检测试剂盒（荧光PCR法） |
2020.01.31 |
上海伯杰医疗科技有限公司 |
上海市奉贤区沪杭公路1588号3号楼1302、1303、1304、1305、1306、1307、1309室 |
荧光PCR |
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9 |
CDC SARS-CoV-2 Real Time RT-PCR |
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